Tristan (@SharkStats) is on target. Het goedkeuren van een $3 miljoen per stuk gentherapie medicijn dat vereist dat er in de schedel geboord wordt en een herseninjectie gegeven wordt, zou gebaseerd moeten zijn op... checks notes... een op propensity score gematchte historische controlegroep. (Als je de waanzin van deze zin niet kunt waarderen, zou je nul keer over wetenschap en bewijs moeten commentariëren) Dat is precies waar de biotech/investeerdersgemeenschap die zo veel om patiënten met de ziekte van Huntington geeft, goedkeuring op zou baseren. En dan komt de surrogate data. Het kost een paar minuten lezen om te begrijpen hoe ongelooflijk zwak dat is in het geval van de ziekte van Huntington. Het Roche/Genentech product tominersen dat je nog niet hebt gehoord dat faalde, was ook zeer veelbelovend omdat het een belangrijke surrogate biomarker verlaagde: mutante huntingtine (mHTT) niveaus in CSF. Maar toen de fase III GENERATION HD1 studie liep, vertaalde het verlagen van mHTT zich niet naar klinisch voordeel. De mislukking was bijzonder verontrustend precies omdat tominersen de mutante huntingtine niveaus verlaagde — de surrogate werkte — maar patiënten profiteerden niet klinisch. Sterker nog, patiënten die het medicijn vaker kregen, deden het eigenlijk slechter dan placebo. Uit de GENERATION HD1 data: De elke-8-weken groep (hogere blootstelling) toonde: cUHDRS scores significant slechter dan placebo (–0.54 punten, p=0.001) — dit is een samenstelling van cognitie, motorische functie en functionele capaciteit, trends naar slechtere Total Functional Capacity (TFC) scores, en verhoogde CSF NfL bij week 21 — wat suggereert dat er actieve neuroaxonale schade plaatsvond. Dus nu, aangezien we mHTT niet als surrogate kunnen gebruiken -- hebben we een andere niet gevalideerde surrogate -- NfL (neurofilament light chain) is een marker van neuroaxonale schade/neurodegeneratie. Het is gevalideerd als een marker van letsel, wat betekent dat het stijgt wanneer neuronen beschadigd zijn, correleert met ziekte-ernst en progressiesnelheid over meerdere neurodegeneratieve ziekten (HD, MS, ALS, Alzheimer), en volgt bekende ziekte mijlpalen. Maar hetzelfde probleem met mHTT: het is gevalideerd tegen ziekteactiviteit, niet tegen behandelingsrespons die leidt tot klinische uitkomsten. Dus we weten dat hoge NfL = meer neurodegeneratie, we weten dat NfL daalt met sommige behandelingen, maar we hebben nul robuust bewijs dat medicijn-geïnduceerde NfL-reductie → klinisch voordeel. Dus natuurlijk moeten we enthousiast worden over nFL-veranderingen en moord en brand schreeuwen wanneer iemand vraagt om daadwerkelijk een RCT te doen om ervoor te zorgen dat we mensen niet schaden, en betalen voor iets dat daadwerkelijk voordeel heeft.