Тристан (@SharkStats) на верном пути. Одобрение генной терапии стоимостью 3 миллиона долларов за дозу, которая требует сверления черепа и инъекции в мозг, должно основываться на... проверка заметок... исторической контрольной группе с сопоставлением по склонности. (Если вы не можете оценить безумие этого предложения, вам не стоит комментировать на тему науки и доказательств) И именно на этом будет основываться одобрение со стороны биотехнологического/инвестиционного сообщества, которое так заботится о пациентах с болезнью Хантингтона. А затем появляются суррогатные данные. Потребуется несколько минут чтения, чтобы понять, насколько это невероятно ненадежно в случае болезни Хантингтона. Продукт Roche/Genentech томинерсен, о котором вы, возможно, не слышали и который провалился, также был очень многообещающим, потому что снижал уровень ключевого суррогатного биомаркера: мутантного хантингтина (mHTT) в спинномозговой жидкости. Но когда проводили III фазу испытания GENERATION HD1, снижение mHTT не привело к клинической пользе. Провал был особенно тревожным именно потому, что томинерсен действительно снижал уровни мутантного хантингтина — суррогат сработал — но пациенты не получили клинической пользы. На самом деле, пациенты, получавшие препарат чаще, на самом деле показали худшие результаты, чем плацебо. Из данных GENERATION HD1: Группа, получавшая препарат каждые 8 недель (большее воздействие), показала: cUHDRS баллы значительно хуже, чем у плацебо (–0.54 балла, p=0.001) — это композитный показатель когнитивных, моторных функций и функциональной способности, тенденции к худшим показателям общей функциональной способности (TFC) и повышенные уровни NfL в спинномозговой жидкости на 21-й неделе — что указывает на активное повреждение нейроаксонов. Теперь, поскольку мы не можем использовать mHTT в качестве суррогата — у нас есть другой непроверенный суррогат — NfL (нейрофиламентная легкая цепь) является маркером повреждения нейроаксонов/нейродегенерации. Он валидирован как маркер травмы, что означает, что он повышается, когда нейроны повреждены, коррелирует с тяжестью заболевания и скоростью прогрессирования по нескольким нейродегенеративным заболеваниям (HD, MS, ALS, болезнь Альцгеймера) и отслеживает известные этапы заболевания. Но та же проблема с mHTT: он валидирован по активности заболевания, а не по ответу на лечение, приводящему к клиническим результатам. Поэтому мы знаем, что высокий уровень NfL = больше нейродегенерации, мы знаем, что NfL снижается при некоторых лечениях, но у нас нет никаких надежных доказательств того, что снижение NfL, вызванное препаратом, приводит к клинической пользе. Так что, конечно, мы должны радоваться изменениям nFL и кричать на весь мир, когда кто-то просит на самом деле провести RCT, чтобы убедиться, что мы не причиняем вред людям и платим за что-то, что действительно имеет пользу.