Tristan (@SharkStats) 正在目标上。 批准一款每剂300万美元的基因治疗药物，该药物需要钻入颅骨并进行脑内注射，应该基于……检查笔记……一个倾向评分匹配的历史对照组。（如果你无法理解这句话的疯狂之处，你就不应该对科学和证据发表评论） 这正是关心亨廷顿病患者的生物技术/投资社区所依据的批准标准。 然后是替代数据。阅读几分钟就能理解在亨廷顿病的情况下，这种数据是多么脆弱。 你可能没听说过的罗氏/基因泰克产品tominersen也曾非常有前景，因为它降低了一个关键的替代生物标志物：脑脊液中的突变亨廷顿蛋白（mHTT）水平。但当III期GENERATION HD1试验进行时，降低mHTT并没有转化为临床益处。 这一失败尤其令人担忧，因为tominersen确实降低了突变亨廷顿蛋白水平——替代指标有效——但患者并没有在临床上受益。事实上，接受该药物的患者的表现实际上比安慰剂更差。 根据GENERATION HD1的数据： 每8周一次的组（更高的暴露量）显示： cUHDRS评分显著低于安慰剂（–0.54分，p=0.001）——这是认知、运动功能和功能能力的综合评分，TFC评分趋势向更差，且在第21周CSF NfL升高——表明神经轴突损伤正在发生。 所以现在因为我们不能使用mHTT作为替代指标——我们有另一个未经验证的替代指标—— NfL（神经丝轻链）是神经轴突损伤/神经退行性变的标志物。它被验证为损伤的标志，意味着当神经元受损时它会上升，与多种神经退行性疾病（HD、MS、ALS、阿尔茨海默病）的疾病严重程度和进展速度相关，并与已知的疾病里程碑相符。 但与mHTT相同的问题：它是针对疾病活动性验证的，而不是针对治疗反应导致的临床结果。因此我们知道高NfL = 更多神经退行性变，我们知道NfL在某些治疗中会下降，但我们没有任何有力的证据表明药物诱导的NfL降低 → 临床益处。 所以当然我们应该对nFL变化感到兴奋，并在有人要求实际进行RCT以确保我们没有伤害到人们，并且支付的东西确实有益时大声抗议。